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“细胞‘工厂’能够依照诊疗意愿生产患者缺失的生命物质，比如为糖尿病患者补充胰岛素。但‘工厂’合成蛋白需要时间。”10月24日，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室教授叶海峰告诉科技日报记者，为了满足临床对药物释放的即时性要求，团队发明了一种人工定制细胞快速开机“外挂”系统，缩短产生疗效的时间。
《自然》子刊《自然·化学生物》10月23日刊登了这一成果，并配发行业专家评论：多功能PASS平台采用了巧妙的模块设计，实现了治疗性蛋白质的快速、精准分泌，是推进下一代智能细胞疗法走向临床应用的重要工具。
用巧妙的设计跳过费时环节
人工定制细胞“开机”为什么需要数天或者数小时呢？叶海峰解释，为了治疗特定疾病，定制细胞一般携带一个或几个用于治疗的特定基因，基因“激活”后需要经过转录、翻译等过程才能够表达出足量的蛋白，参与到生命活动中。
然而，对于一些急性发作的疾病，时间就是生命，例如哮喘、心绞痛等。如果数小时甚至数天才能表达释放出足量的蛋白药物，定制细胞在这些领域将无法达到治疗要求。
“我们希望以最快的速度获得蛋白药物。”叶海峰说，为此团队尝试跳过其中最耗费时间的环节——表达蛋白的环节。
如果不想等待基因表达蛋白，可不可以直接把蛋白埋进细胞里呢？论文第一作者、华东师范大学博士研究生王欣怡介绍，可以将足量的蛋白药物提前生产好，储存在细胞的某个“仓库”中，只要控制仓库门打开，就可以实现对蛋白药物的可控快速释放，这就省略了现有定制细胞对蛋白药物的转录、翻译以及加工等步骤。
细胞中原本就有一个“内质网仓库”，只要蛋白质末端存在一段内质网回收信号，蛋白质就会受到信号感召运输储存到内质网上。基于此，团队将目的蛋白和内质网回收信号融合表达，并在二者之间“嵌入”了一段可以被蛋白酶识别的肽链，当这个“链子”被蛋白酶水解切除，锚定在内质网上的治疗蛋白就会迅速释放。
小鼠模型证明15到30分钟起效
据介绍，研究人员通过调控蛋白水解酶活性，设计构建了三种精准可控的蛋白质快速释放系统，分别是临床药物小分子调控的蛋白质快速释放系统，响应肿瘤抗原的杀伤蛋白快速释放系统以及光诱导调控的蛋白质快速释放系统。
论文表明，只需要光照15分钟，1型糖尿病模型小鼠就能显示出降血糖的效果。
“‘链子’是关键，当我们将光控制的活性水解蛋白识别序列嵌入肽链时，光照可以实现蛋白酶的切除，继而释放已经装入‘仓库’的降糖肽。”叶海峰说，这是一个多功能的开关，仓库里如果装入降压肽、止疼肽等，还可以治疗患高血压、慢性炎症性疼痛的疾病模型小鼠。
研究人员将装载有小分子调控基因线路的定制细胞移植到1型糖尿病小鼠体内，在小鼠口服小分子药物30分钟后，胰岛素就能得到释放，实现快速降血糖。在细胞研究层面，装载有抗原调控蛋白质释放系统的免疫T细胞可精准识别肿瘤细胞，释放杀伤蛋白穿孔素或颗粒酶B，从而有效杀死肿瘤细胞。
叶海峰表示，合成生物学一直致力于让细胞“听懂”人的指令并且快速响应，该系统将精准可控、快速响应的速度提升到分钟级别，为基础生物学研究和基因、细胞治疗提供了切实可行的蛋白药物瞬时递送新方案。
发布时间：2023-10-24 20:01
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